PDF Archive

Easily share your PDF documents with your contacts, on the Web and Social Networks.

Send a file File manager PDF Toolbox Search Help Contact



Bioinformática y biomarcadores de cáncer de colon(1 y 2) .pdf



Original filename: Bioinformática y biomarcadores de cáncer de colon(1 y 2).pdf

This PDF 1.4 document has been generated by / iText 1.4.4 (by lowagie.com), and has been sent on pdf-archive.com on 21/04/2014 at 20:37, from IP address 82.158.x.x. The current document download page has been viewed 481 times.
File size: 1.2 MB (9 pages).
Privacy: public file




Download original PDF file









Document preview


herramientas bioinformáticas

La Bioinformática en la selección de
biomarcadores de cáncer de colon (1)
Primera de dos entregas descriptivas de un minucioso trabajo de búsqueda
y selección de biomarcadores de diagnóstico precoz de CCR , recurriendo a
herramientas bioinformáticas que aceleren y agilicen este proceso.

Juan Manuel Luque Sánchez
Máster en Bioinformática
(U.N.I.A.)
(j6163m@ono.com,
jmluque@isciii.es) .

1.- INTRODUCCIÓN
El cáncer colorrectal (CCR) (0)
La importancia que está adquiriendo el Cáncer Colorrectal(CCR) es innegable. En España
constituye el tumor maligno más prevalente, siendo la segunda causa más frecuente de
mortalidad por cáncer (se estima que en pocos
años será la primera causa).

taciones de alta penetrancia a nivel germinal,
y su expresión clínica se halla bien caracterizada (hereditarios). Este es el caso del síndrome de Lynch (SL), o de la Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF). Otras entidades, aunque con
menor frecuencia de aparición, son la Poliposis
asociada al gen MUTYH o las Poliposis Hamartomatosas. En todas ellas existe un riesgo aumentado de desarrollar CCR (Figura 1).
2.-OBJETIVOS

(Figura 1).

BIÓLOGOS - nº 30 - 2012 • 6

Teniendo en cuenta ambos sexos, en España
se diagnostican cada año más de 25.000 casos
nuevos y fallecen aproximadamente 13.000
personas por esta causa (1).
Dentro de las neoplasias malignas más comunes, el CCR presenta una de las proporciones de casos familiares más importantes. Tal
es así, que estudios llevados a cabo en familias
y gemelos han estimado que en aproximadamente el 30% de los CCR la enfermedad tiene
un componente familiar (formas hereditarias
o con agregación familiar) (2,3),mientras que
el 5% de los casos se hallan asociados a mu-

Los objetivos de este Trabajo consisten en
la búsqueda y selección de biomarcadores de
diagnóstico precoz de CCR, recurriendo a herramientas bioinformáticas que aceleren y agilicen este proceso.
En concreto, se pretenden conseguir los siguientes objetivos específicos,entre otros:
1.- Analizar las diferentes alteraciones genéticas, epigenéticas y cromosómicas que se
dan en CCR, así como las formas principales de
inestabilidad genética en este cáncer.
2.- Hacer análisis bioinformático de datos
genómicos procedentes de estudios de secuenciación masiva (NGS) de genomas de individuos afectados de CCR. Análisis de perfiles
de mutación somática de CCR-MSI y CCR-MSS
por NGS.
3.- Analizar diferentes tipos de biomarcadores diagnósticos de CCR, incluyendo también
estudios GWAS de loci/SNPs de riesgo de CCR.
Haciendo especial hincapié en biomarcadores
de diagnóstico precoz de CCR (principal objetivo de este Trabajo) que se detecten en fases
tempranas de la enfermedad. Y contribución
de la bioinformática a la búsqueda y selección
de esos biomarcadores.
4.- Elaboración de un panel completo y heterogéneo de biomarcadores de diagnóstico
precoz de CCR, en base a la información recopilada y obtenida en los objetivos anteriores.
5.- Discutir y analizar la posibilidad de que
el panel de biomarcadores obtenido en los ob-

herramientas bioinformáticas

jetivos anteriores, pudiera ser implementado
en algún sistema o plataforma automática de
diagnóstico de alto rendimiento para cribado o
screening de CCR en la población.
3.-MATERIALES Y METODOS
Me voy a centrar y referir, sobre todo, a recursos bioinformáticos utilizados del tipo de
Bases de Datos, sin entrar en otro tipo de herramientas bioinformáticas como los diferentes software utilizados. Y sin citar, tampoco,
los diferentes kits y reactivos utilizados en la
parte experimental de los artículos estudiados
y mencionados en este Trabajo, ya que no es el
objetivo principal del mismo.
1.- Recursos Web sobre CCR: http://www.
cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/colon/
patient/page2
Esta es una página web del Instituto Nacional del Cáncer de Bethesda(EE.UU.)
con información útil sobre la Biología del
CCR.
2.- Bases de datos de anotación génica y
ontología:
RefSeq, UCSC, Entrez, The Cancer Genome Atlas Project (TCGA):base de datos del
Instituto Nacional de la Salud (EE.UU.),
Catalogue Of Somatic Mutations In Can-

cer (COSMIC): base de datos del Instituto
Sanger ,de la Fundación Wellcome TrustCambridge y creada por Michael Stratton,
ECgene /EC gene modificada, Gene Ontology (GO), Func Associate: herramienta
basada en la web que acepta como input
una lista de genes y retorna una lista de
atributos GO que están sobre-representados (o sub representados) entre los genes de la lista input. Se utiliza, por ejemplo, para hacer anotaciones funcionales
de las isoformas de splicing alternativo
( biomarcadores potenciales de cáncer),
HapMap Project ,Human Reference Genome NCBI build 36 (para alineamientos
de datos genómicos NGS de pacientes
CCR) ,UCSC hg 17 build 35.1 human genome sequence (idem que anterior para
datos genómicos de secuenciación Sanger de pacientes CCR).
3.- Bases de datos de SNPs: dbSNP,
1000genomes Project; 4).- Bases de datos de
proteínas: INTERPRO, Pfam; 5).- Bases de datos de publicaciones: PubMed; 6).- Base de datos de KEGG
7.- Base de datos de microRNAs: miRBase
(del Instituto Sanger); 8).- Base de datos de estudios GWAS; 9).- Secuenciadores genéticos/
plataformas: Genome Sequencer FLX (454/Ro7 • BIÓLOGOS - nº 30 - 2012

herramientas bioinformáticas

A la izquierda, células sanas del
colon. Derecha abajo, celulas
cancerígenas (violeta claro). A
la derecha arriba, más células
cancerígenas produciendo
grandes cantidades de mucina.
Foto del Fred Hutchinson Carcer
Research Center.

che): NGS, Applied Biosystems SOLiD system:
NGS ,Genome Analyzer Iix (Illumina): NGS, ABI
3730 (Applied Biosystems):secuenciación capilar.
Análisis de datos genómicos por
ultrasecuenciación
Las plataformas de secuenciación de próxima generación (NGS,Next Generation Sequencing) están revolucionando la investigación genómica del cáncer. Sus capacidades de
generación de datos se han incrementado con
respecto a la secuenciación clásica de Sanger y
ahora permiten de una manera rápida la ultrasecuenciación de genomas de cáncer humano. Estas tecnologías constituyen una enorme
promesa para el estudio de mutaciones (mutaciones puntuales y pequeños indels), alteraciones del número de copias(CNAs) y variantes
estructurales, incluyendo genes de fusión en
genomas de cáncer. Al mismo tiempo, el enorme volumen de datos y de fragmentos (reads)

BIÓLOGOS - nº 30 - 2012 • 8

Figura 4.

relativamente cortos generados, también ha
presentado dificultades para el análisis de datos. Estos desafíos han estimulado el desarrollo de nuevas herramientas computacionales
y bioinformáticas para cada tarea de análisis de datos de NGS, a partir de la detección
de variación y ensamblaje y así rendir un análisis funcional y biólogico. Li Ding et al (4)
discuten en su publicación “Analysis of next-

herramientas bioinformáticas

generation genomic data in cancer: accomplishments and challenges”.Human Molecular
Genetics 2010;19:188-196, algunas de estas
herramientas y su aplicación en estudios genómicos de cáncer. En la siguiente Figura 4
aparecen algunas herramientas bio informáticas seleccionadas para NGS de genomas de
cáncer.
Por ejemplo las herramientas VarScan y Somatic-Sniper han sido aplicadas al análisis de
cientos de pares tumor/tejido normal para varios proyectos tales como The Cancer Genome Atlas Project: (http://cancergenome.nih.
gov) y el Pediatric Cancer Genome Project:
(http://www.pediatriccancergenomeproject.
org/site/)
Descubrimiento de variantes estructurales
(SV) somáticas
Todavía, el descubrimiento y caracterización de SV somáticas en genomas de cáncer, usando reds NGS, es un reto. Citogenética, cariotipo espectral y FISH han identificado
previamente grandes eventos cromosómicos,
SNPs y microarrays de hibridación genómica
comparativa(CGH) tienen una resolución limitada y también infravaloran número de copias
y la mayoría de translocaciones. En contraste, la secuenciación de genomas de tumor por

Referencias bibliográficas
• José Perea García et al.”Planteamientos básicos del cáncer
hereditario:principales síndromes”. 2011.Colección Docencia
Universitaria.Serie CC. Biomédicas.Ed. ADEMAS Comunicación Gráfica S.L.
(Pags. 85-117).(ISBN: 978-84-937689-6-6).
(1) Quintero,E.,Andréu,M.,Lanas A. et al: ”Estrategias para la detección
precoz del Cáncer Colorrectal”. En Bandrés F.,Castells A.,y Morillas
J.D.(eds),La prevención del cáncer colorrectal en España.Fundación
Tejerina,2009.
(2) Lichtenstein P.,Holm N.V.,VerkasaloP.K: et al.: Environmental and
heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohorts of
twins from Sweden, Denmark and Finland. N.Engl J Med,343,7885,2000.
(3) Grady W M:Genetic testing for high risk colon cancer patients.
Gastroenterology,124,1574-1594,2003.
(4) Ding L et al.Analysis of next-generation genomic data in
cancer:accomplishments and challenges.Human Molecular Genetics
2010;19:188-196.
plataformas NGS ofrece el poder de detectar
reordenamientos somáticos y caracterizar sus
puntos de rotura con una resolución sin precedentes. •
(Nota: En la segunda parte de este artículo,
que publicaremos en Biólogos 31, profundizaremos en los resultados obtenidos y la discusión y conclusiones del trabajo realizado)
9 • BIÓLOGOS - nº 30 - 2012

herramientas bioinformáticas

La Bioinformática en la selección
de biomarcadores de cáncer de colon (2)
Juan Manuel Luque Sánchez
Máster en Bioinformática
(U.N.I.A.)
(j6163m@ono.com,
jmluque@isciii.es) .

En esta segunda parte
profundizamos en las ventajas
de la tecnología NGS para el
diagnóstico de CCR y en cómo
contribuye la Bioinformática
a la selección de algunos
biomarcadores de CCR
(Resultados) y proponiendo
biomarcadores claves para el
diagnóstico precoz

La primera parte de este artículo se publicó en Biólogos 30 y está
disponible en PDF en la la web del COBCM y en la versión online de
nuestra revista. Publicamos aquí la segunda parte con resultados y
conclusiones y un breve resumen de la recién mencionada primera parte.
El enlance a la primera parte online es este: (http://es.calameo.com/read/
00153831532cf5ce58032?sid=dd6099f0938d5c5ed6793ebbe027eaeb)
Resumen de lo publicado en
Biólogos 31
En la primera parte de este trabajo
(revista BIÓLOGOS Nº 30) vimos en la
introducción las preocupantes dimensiones
que está tomando esta patología en España
y que aumentarán en el futuro. Vimos los
principales síndromes con predisposición
al CCR y los genes implicados en ellos.
Enumeramos los principales objetivos
del trabajo, haciendo siempre especial
hincapié y énfasis en el diagnóstico precoz
del CCR sirviéndonos de herramientas
bioinformáticas y de Bases de Datos de
genomas, proteínas y de cáncer , así como secuenciadores de genomas
(Materiales y Métodos). Por último, comenzamos a tratar el desarrollo
y ventajas que aporta la última tecnología de ultra secuenciación de
genomas (NGS) en su aplicación al diagnóstico genético y genómico
del cáncer y el CCR junto con algunas de las principales herramientas
bioinformáticas utilizadas en el análisis de los datos obtenidos por NGS.

14 • BIÓLOGOS • nº 32 • 2013

4.- RESULTADOS
Perfiles de mutación somática de
CCR-MSI y CCR-MSS
Bernd Timmermann et al.(5) presentaron en 2010 el primer trabajo sobre NGS de
exoma total de cánceres de colon primarios.
Realizaron pirosecuenciación con el Genome
Sequencer FLX (la plataforma 454 /Roche)
de tumores así como de tejido colónico normal
adyacente no afectado,a partir de pacientes
con cáncer de colon MSI(microsatélite inestable) y MSS(microsatélite estable). I dentificaron más de 50000 pequeñas variaciones de
nucleótidos(SNVs) para cada tejido(MSI-CCR y
MSS-CCR). De acuerdo a la predicción basada
en el patomecanismo de MSI y de MSS, identificaron ocho veces más variaciones somáticas
no sinónimas en cánceres MSI que en MSS y
fueron capaces de reproducir el resultado en
cuatro CCRs adicionales. El filtrado bioinformático aplicado redujo el rate de la mayoría de
mutaciones significativas a 359 para MSI-CCR
y 45 para MSS-CCR con funciones de proteínas
alteradas predichas.
Secuenciaron pares de genomas de tumores/tejidos normales de colon de dos pacientes con adenocarcinoma de colon de alto
grado(G3),siendo el paciente 1 MSI-CCR y el
paciente 2 MSS-CCR.Para la determinación de
mutaciones de la línea germinal secuenciaron ,
además de los tumores, tejidos normales colónicos adyacentes no afectados.
En la siguiente Figura 5 se puede seguir
el esquema del proceso de identificación de
SNVs(SNPs) somáticas relevantes que llevaron
a cabo.
Estos autores concluyen que la ultrasecuenciación de exomas de tumor puede ser capaz de
predecir el status microsatélite de CCR (MSI o
MSS)y además paralelamente identificar mutaciones potencialmente relevantes clínicamente
(BRAF, KRAS,TP53,BMPR1A,etc.).Y afirman que
la secuenciación y estrategia de análisis (filtros
bioinformáticos) que llevaron a cabo podrían
ser la base de futuras herramientas de clasificación de CCR. Además de estas mutaciones
también identificaron varias dianas mutadas
a drogas anticancerígenas o genes que están

herramientas bioinformáticas
asociados con respuesta al tratamiento, incluyendo BRAF,KRAS,FGFR2, y MTOR que podrían
ayudar a elegir combinaciones óptimas de drogas para un tratamiento a medida individual del
CCR en un futuro.

Resultados

Flujo de trabajo bioinformático de detección
de SNVs en CCR

Contribución de la Bioinformática a la
selección de biomarcadores CCR
Recientemente ha sido desarrollado un test
genético sanguíneo (plasma) de detección
de Sep- tina 9 metilada (implicada en oncogénesis específica de CCR). La metilación de
genes es un meca- nismo epigenético de desarrollo de tumores .La septina 9 es un miembro
de la familia Septina,implicada en citocinesis y
control del ciclo celular(Base de datos Entrez
Gene). http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/
El test Septina 9 metilada de segunda generación ha sido desarrollado por Warren et
al. (6) de los Laboratorios ARUP y utiliza una
metodología de PCR en tiempo real para la
detección, pudiendo llegar a obtener, según
reportan, una sensibilidad similar a la colonoscopia. Aunque como limitaciones citan que
la sensibilidad del ensayo para detectar CCR
en stage I es menor que la sensibilidad total
para detectar CCR en etapas tardías. Para la
selección de biomarcadores de metilación
de diagnóstico precoz de CCR se basaron en
aproximaciones bioinformáticas de trabajos
previos(Mo- del F. et al) que recurrían, por
ejemplo, a microarrays de alto rendimiento
de oligonucleótidos específicos de metilación
utilizando diferentes muestras de diferentes
cánceres y muestras no tumorales (7). Los biomarcadores metilados seleccionados (en base
a resultados de microarrays) son verificados o
validados posteriormente por PCR en tiempo
real, y aquellos con mayor especificidad para
muestras CCR tienen potencial como marcadores de screening sanguíneo. Posteriormente
se han publicado otros trabajos basados en la
identificación de nuevos biomarcadores candidatos de CCR por escaneo basado en microarrays de metilación (Mori Y. et al.) (8).
Estos trabajos constituyen un claro ejemplo de la contribución que presta la Bioinformática a la selección de potenciales biomarcadores de diagnóstico precoz de CCR y
de otros cánceres.
5.- DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
Ante el reto de la búsqueda de biomarcadores de diagnóstico precoz de CCR,ha que-

Figura 5.

Flujo de trabajo/filtrado
bioinformático de detección
de SNVs en CCR.

dado demostrado que la Bioinformática y sus
herramientas contribuyen en buena medida a
facilitar esta dífícil tarea de buscar potenciales
biomarcadores y seleccionar los mejores o más
precoces.
Creo que actualmente no se podría entender la Oncología Molecular sin la participación y
contribución decisiva de la Bioinformática, ambas van íntimamente ligadas. La Bioinformática
tiene muchos campos de aplicación y uno de
los más importantes y prácticos, sin duda, es el
de la Oncología o estudio del cáncer.Gracias a la
Bioinformática se están acelerando los avances
científicos que se van consiguiendo en la investigación del cáncer y se están acortando mucho
los plazos de consecución de resultados.
Hemos visto como ante la gran heterogeneidad de genotipos y fenotipos de CCR,
existe consecuentemente una gran heterogeBIÓLOGOS • nº 32 • 2013 • 15

herramientas bioinformáticas
Figura 6.

Panel de biomarcadores
seleccionados para
diagnóstico precoz de CCR.

neidad de posibles biomarcadores a ensayar,
desde marcadores de microsatélites,de genes
MMR(IHQ),oncogenes,genes supresores de tumor, segmentos cromosómicos, repeticiones o

discusión y conclusiones
Panel biomarcadores seleccionados
diagnóstico PRECOZ CCR

discusión y conclusiones
NGS y cribado CCR

Figura 7.

Ventajas de la NGS para el
cribado de CCR.

16 • BIÓLOGOS • nº 32 • 2013

copias de fragmentos cromosómicos,mutaciones
puntuales / SNPs / estudios GWAS, marcadores
epigenéticos(fenotipo metilador islas CpG), microRNAs, biomarcadores tumorales de splicing
alternativo,etc. Todos ellos son o podrían ser
potenciales biomarcadores de CCR.
Uno de los objetivos del presente trabajo
es la búsqueda y selección de biomarcadores
de diagnóstico precoz de CCR con ayuda de la
Bioinformática. Indudablemente el diagnóstico

precoz es el mejor tipo de diagnóstico que se
puede hacer, por múltiples motivos conocidos, ante una enfermedad como el cáncer. Por
ello,debemos seleccionar(recapitulando toda la
información y datos) ,entre todos los posibles y
potenciales biomarcadores anteriormente citados ,aquellos de mayor precocidad.
Teniendo en cuenta la información recopilada y obtenida en este trabajo, a través de la
bibliografía consultada, podemos considerar un
panel de potenciales biomarcadores claves de
diagnóstico precoz de CCR los incluidos en la
Figura 6.
Tal vez este no sea el mejor panel, el panel
más completo o el panel definitivo de biomarcadores de diagnóstico precoz de CCR, dada
la incesante actividad investigadora que existe
actualmente en la búsqueda de biomarcadores de cáncer, pero puede constituir al menos
un buen punto de partida para desarrollar un
cribado o screening de CCR en la población.de
riesgo. Existen otros paneles con diferentes biomarcadores de CCR seleccionados por distintos
grupos de investigación.
Como se ve, la lista asciende a 21
biomarcadores(más 16 SNPs de riesgo CCR)
y este es un número demasiado grande si
pretendemos utilizarlos todos para hacer un
cribado(screening) para CCR de la población
de riesgo. Resultaría demasiado costoso y laborioso, a no ser que hubiera algún método que
pudiera evaluarlos todos o casi todos a la vez y
fuera económicamente viable. O bien tendríamos que seleccionar los más apropiados y recortar esa lista, pero lo ideal sería incluirlos todos para no dejar escapar ningún caso de CCR.
Sin embargo, desde hace unos años la tecnología NGS se está imponiendo y abaratando
y nos ofrece la ventaja de poder realizar simultáneamente o en paralelo varios ensayos o determinaciones de biomarcadores genéticos de
cáncer. Por ejemplo en el caso del CCR,es posible con esta tecnología llegar a discriminar entre tumor MSS o MSI (como ya vimos a lo largo
del presente Trabajo) y paralelamente analizar
mutaciones en genes como BRAF, KRAS, TP53,
BMPR1A, etc., e incluso también analizar mutaciones en las regiones de los microRNAs(8).
Además de poder analizar amplificaciones o
deleciones genómicas y SNPs /estudios GWAS
para comprobar la existencia de locis de riesgo
de CCR.
Sin duda, un método como la NGS con la
ayuda de la Bioinformática sería la solución
ideal para poder evaluar de una manera rápida y cómoda todo el panel completo de

herramientas bioinformáticas

biomarcadores potenciales de diagnóstico
precoz de CCR de la lista anterior. Se puede
hacer un barrido de 46 genes y 739 mutaciones a la vez(metodología “Ion Torrent”-NGS).
Además, la NGS es una tecnología que permite
análisis de alto rendimiento o secuenciación
masiva, apropiado y necesario para realizar
cribados o screening de CCR en la población
de riesgo, con el objetivo de diagnosticar precozmente la enfermedad , que es de lo que se
trata. Y también permite trabajar con muestras
fijadas y embebidas en parafina y con muestras de ADN altamente degradado(9,10),dos
aspectos muy favorables para poder trabajar
estrechamente con los Servicios de Anatomía
Patológica,directamente implicados en el estudio de muestras de cáncer (Figura 7). Por otro
lado, es muy probable que la tecnología NGS
aporte nuevos descubrimientos en genómica y
biomarcadores de CCR en un futuro.
Sería conveniente hacer un estudio comparativo de costes de colonoscopia vs. NGS-CCR
con fines de aplicación y establecimiento de
un cribado/screening de CCR en la población
de riesgo. Dadas las dimensiones sociales que
está alcanzando esta enfermedad tal vez fuera

interesante introducir la tecnología NGS, menos invasiva, cada vez menos costosa y más
ágil en la obtención de resultados analíticos de
diagnóstico precoz. Seguramente en un futuro muy cercano los costes sean equiparables.
Además, un correcto diagnóstico previo conlleva un correcto y más racional
tratamiento posterior del paciente,
con el consiguiente ahorro en costes de sobretratamiento inadecuado o de insuficiente tratamiento.
Se trataría de darle al diagnóstico precoz de CCR en España un
enfoque similar al que se le da al
diagnóstico precoz de cáncer de
mama, y más teniendo en cuenta que actualmente no en todas
las Comunidades Autónomas se
realiza un programa de detección
precoz del CCR,sólo en algunas.
“El Ministerio de Sanidad y las
CC.AA. avanzan estos días en la
revisión de la cartera básica de
servicios.El informe del grupo de
expertos califica de coste-eficiente el cribado de cáncer colorrectal.
BIÓLOGOS • nº 32 • 2013 • 17

herramientas bioinformáticas
Para ello aseguran debería realizarse en la población de 50 a 69 años este cribado mediante el test de sangre oculta en heces (SOH) y
cada dos años..De manera que en 10 años la
cobertura sea prácticamente total en todo el
territorio.El gran inconveniente es que el test
SOH es una prueba o test inespecífica pudiendo
dar lugar a resultados falsos positivos y falsos negativos, descartándose con ello algunos
pacientes incorrectamente diagnosticados de
cáncer colorrectal.Por otro lado,el plazo de 10
años para la cobertura total del cribado de CCR
es demasiado largo.Sería más conveniente recurrir a test genéticos de diagnóstico precoz del
tipo NGS para realizar un adecuado y verdadero
cribado del cáncer colorrectal.en la población
de riesgo”.

AGRADECIMIENTOS
Agradecer al Profesor Enrique Viguera
Mínguez, prof. del Máster de Bioinformática
de la Universidad Internacional de Andalucía
(U.N.I.A.) que cursé , su colaboración en la realización de este trabajo.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
• ”Contribución de la Bioinformática a la
selección de biomarcadores para diagnóstico
precoz de cáncer de colon”(Juan Manuel Luque
Sánchez)
• José Perea García et al.”Planteamientos
básicos del cáncer hereditario:principales sín18 • BIÓLOGOS • nº 32 • 2013

dromes”.2011.Colección Docencia Universitaria.
Serie CC. Biomédicas.Ed. ADEMAS Comunicación Gráfica S.L.(Pags. 85-117).(ISBN: 978-84937689-6-6).
• Quintero,E.,Andréu,M.,Lanas A. et al: ”Estrategias para la detección precoz del Cáncer
Colorrectal”.En Bandrés F.,Castells A.,y Morillas
J.D.(eds),La prevención del cáncer colorrectal en
España.Fundación Tejerina,2009.
• 2. Lichtenstein P.,Holm N.V.,VerkasaloP.K:
et al.: Environmental and heritable factors
in the causation of cancer-analyses of cohorts of twins from Sweden,Denmark,and
Finland.N.Engl J Med,343,78-85,2000.
• Grady W M:Genetic testing for high
risk colon cancer patients.Gastroenterology,124,1574-1594,2003.
• 4. Ding L et
al.Analysis of next-generation genomic data in
cancer:accomplishments
and
challenges.Human Molecular Genetics
2010;19:188-196.
• Timmermann B.et
al.(2010).Somatic mutation
profiles of MSI and MSS
colorectal cancer identified by whole exome NGS
and bioinformatic analysis.
PLoS ONE 5(12):e15661
• 6. Warren et al. Septin 9 methylated DNA is
a sensitive and specific
blood test for CCR. BMC
Medicine 2001,9:133.

Model
F
et
al.Identification and validation of colorectal neoplasia-specific methylation
markers for accurate classification of disease.
Mol Cancer Res 2007;5(2):153-163.
• 8. Mori Y et al.Novel candidate CCR
biomarkers identified by methylation microarray-based scanning.Endocr Relat Cancer
2011;18(4):465-478
• Stiller M.et al.(2009).Direct multiplex
sequencing(DMPS)-a novel method for targeted high throughput sequencing of ancient and
highly degraded DNA .Genome Res ,19:18431848.
• 10. Schweiger MR et al.(2009). Genomewide massively parallel sequencing of formaldehyde fixed paraffin embedded (FFPE) tumor
tissues for copy -number- and mutation-analysis.PLoS ONE ,4:e5548


Related documents


PDF Document bioinform tica y biomarcadores de c ncer de colon 1 y 2
PDF Document paper reforzando el trabajo en equipo con videojuegos
PDF Document diagnostico de salud poblacion en riesgo
PDF Document juego y herramienta juli n salazar
PDF Document acspc 042160
PDF Document cv pablo andres vazquez


Related keywords