PDF Archive

Easily share your PDF documents with your contacts, on the Web and Social Networks.

Share a file Manage my documents Convert Recover PDF Search Help Contact



HELICOBACTER PYLORI A CHOROBY UKŁADU NERWOWEGO .pdf



Original filename: HELICOBACTER PYLORI A CHOROBY UKŁADU NERWOWEGO.pdf
Title: 13 helicobacter.pdf
Author: Kamil Piotrowski

This PDF 1.4 document has been generated by Adobe InDesign CS4 (6.0) / Acrobat Distiller 9.0.0 (Windows), and has been sent on pdf-archive.com on 06/09/2018 at 00:41, from IP address 178.235.x.x. The current document download page has been viewed 912 times.
File size: 114 KB (7 pages).
Privacy: public file




Download original PDF file









Document preview


FORUM ZAKAŻEŃ 2017;83:227233

PRACA POGLĄDOWA

© Evereth Publishing, 2017

!

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci)
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

PAWEŁ KRZYŻEK

HELICOBACTER PYLORI A CHOROBY UKŁADU NERWOWEGO
 INDUKCJA CHRONICZNEGO STANU ZAPALNEGO I HIPERAMONEMII
HELICOBACTER PYLORI AND NERVOUS SYSTEM DISORDERS  INDUCTION OF CHRONIC INFLAMMATION
AND HYPERAMMONEMIA

STRESZCZENIE: Helicobacter pylori jest drobnoustrojem posiadającym zdolność do  długotrwałej kolonizacji błony śluzowej żołądka. Coraz częściej dostrzega się korelację między infekcją  tą  bakterią a  dolegliwościami pozażołądkowymi,  tj.: chorobami układu krążenia, cukrzycą, zaburzeniami funkcjonowania wątroby i dróg żółciowych czy dolegliwościami ze strony układu nerwowego. W niniejszej pracy przedstawiono rolę H. pylori w progresji schorzeń
neurodegeneracyjnych, w tym: choroby Alzheimera, Parkinsona oraz syndromu Guillaina-Barrégo. Szczególną uwagę zwrócono na zdolność Helicobacter pylori do wydzielania dużych ilości amoniaku oraz możliwość promowania jego wysokich stężeń we krwi (stan hiperamonemii). Dodatkowo zaprezentowano udział tej bakterii w indukowaniu przewlekłych stanów zapalnych (i  zależnej od tego procesu neurotoksyczności) oraz zwiększaniu przepuszczalności
bariery krew-mózg. Dane zawarte w pracy ukazują kluczową rolę H. pylori w zaostrzeniu zmian
patologicznych i rozwoju chorób układu nerwowego.

Katedra i Zakład Mikrobiologii,
Uniwersytet Medyczny
im. Piastów Śląskich we Wrocławiu,
ul. Chałubińskiego 4, 50-368 Wrocław,
Tel.: 71 784 12 86,
e-mail: krojcerpawel@gmail.com
Wpłynęło: 24.02.2017
Zaakceptowano: 14.03.2017
DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017015

SŁOWA KLUCZOWE: amoniak, choroby neurodegeneracyjne, Helicobacter pylori, stany zapalne, układ nerwowy
ABSTRACT: Helicobacter pylori is capable of residing in the gastric mucosa for long periods
of time. Numerous studies detected correlation between H. pylori infection and disorders that
do not affect the gastrointestinal system, such as cardiovascular disease, diabetes, liver and
bile ducts dysfunction and nervous system disorders. This review presents the role of H. pylori in the progression of neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s
disease and Guillain-Barré syndrome. Special attention was paid to H. pylori’s ability to secrete large amounts of ammonia resulting in the substances’ high blood levels (hyperammonemia). This review also focuses on Helicobacter pylori-induced chronic inflammation and resulting neurotoxicity, as well as increased blood-brain barrier permeability. Presented data demonstrates that H. pylori plays a crucial role in progression of abnormalities and development
of nervous system disorders.
KEY WORDS: ammonia, Helicobacter pylori, inflammation, nervous system, neurodegenerative disorders

WSTĘP
Infekcje Helicobacter pylori cechuje przewlekły charakter  [1]. Obecność tego drobnoustroju w  organizmie człowieka może prowadzić do  rozwoju różnych chorób, np.:

przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka (gastritis), choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, metaplazji
i dysplazji jelit oraz raka żołądka [2]. H. pylori został sklasyfikowany przez WHO (ang. World Health Organization)
jako karcynogen żołądka klasy I [1]. Szacuje się, że u około

FORUM ZAKAŻEŃ 2017;83

!

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci)
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

1% zainfekowanych osób dochodzi do  rozwoju nowotworów żołądka, zaś u  10% do  choroby wrzodowej. Mechanizmy wpływające na ujawnienie się jednostek chorobowych
nie zostały w  pełni poznane, jednak nie ma  wątpliwości,
że są zależne od wielu czynników. Wśród nich należy wyróżnić: dawkę zakażającą i  wirulencję szczepu, sprawność
układu odpornościowego gospodarza oraz jego predyspozycje genetyczne. Patogenność H. pylori względem organizmu
człowieka polega na indukowaniu zwiększonej sekrecji cytokin prozapalnych, a także na autofagii i apoptozie komórek żołądka. Zmiany patomorfologiczne opierają się na modyfikowaniu polarności epitelium, niszczeniu połączeń ścisłych oraz promowaniu niekontrolowanej proliferacji komórek, prowadzącej do procesu nowotworzenia [2].
H. pylori jest bakterią modelową interakcji między drobnoustrojem a  gospodarzem. Badania nad patogennością  tego mikroorganizmu umożliwiły określenie korelacji
między ekspresją czynników wirulencji a rozwojem chorób
– nie tylko w obrębie układu pokarmowego, lecz także poza
nim  [3]. Z  dolegliwości pozażołądkowych wymienia się:
choroby układu krążenia, cukrzycę, zaburzenia funkcji różnych organów (trzustki, płuc, wątroby i  dróg żółciowych)
oraz dolegliwości ze strony układu nerwowego [1, 3].

mikroflory oraz poziom prezentacji antygenów. Procesy te
oddziałują z kolei na stan układu odpornościowego związanego ze  śluzówką (ilość i  jakość produkowanych komórek
układu odpornościowego oraz wydzielanych przez nie cytokin), co zwrotnie rzutuje na mikroorganizmy [4, 6].
Mikrobiota również posiada zdolność wpływania
na funkcje mózgu poprzez aktywację czuciowych neuronów
afarentnych układu enterycznego lub wydzielanie neuroaktywnych substancji pochodzenia mikrobiologicznego. Przykładem  takiego związku jest czynnik S (ang.  factor S) pobudzający potrzebę snu organizmu. Dlatego też zniszczenie prawidłowej mikroflory często przyczynia się do  rozwoju dysfunkcji zasypiania. Dodatkowo mikrobiota jest
producentem wielu neurohormonów ważnych dla fizjologii organizmu gospodarza, np.: kwasu γ-aminomasłowego
(ang.  γ-aminobutyric acid –  GABA), prekursora serotoniny (5-hydroksytryptofanu) oraz neurotransmiterów z  grupy katecholamin (adrenaliny, noradrenaliny). Oprócz  tego
mikroorganizmy zasiedlające jelita zapewniają integralność
połączeń ścisłych oraz modulują odpowiedź układu odpornościowego gospodarza. Natomiast w  procesie współzawodnictwa o  składniki odżywcze i  receptory na  enterocytach chronią jelita przed drobnoustrojami patogennymi
(w tym przed patogenami układu nerwowego) [4–6].

WPŁYW MIKROBIOTY UKŁADU POKARMOWEGO
NEUROTOKSYCZNOŚĆ AMONIAKU
NA FUNKCJONOWANIE MÓZGU
W  wielu modelach eksperymentalnych prowadzonych
na  zwierzętach (po  zastosowaniu antybiotyków, probiotyków, u zwierząt gnotobiotycznych (ang. germ-free) lub infekowanych specyficznymi patogenami) wykazano istnienie bezpośredniej interakcji między mikroflorą jelitową
a mózgiem [4]. System komunikacji jelita-mózg ma charakter dwukierunkowy i jest kluczowy w celu utrzymania homeostazy organizmu. Przekaźnictwo  to  jest warunkowane
przez nerw błędny i  może odbywać się na  różnych poziomach. Pierwszym z nich jest kontakt z komórkami śluzówki i komunikacja za pomocą sygnałów endokrynnych, obejmująca wydzielanie hormonów oraz metabolitów pochodzenia mikrobiologicznego. Drugi polega na modulowaniu
odpowiedzi układu odpornościowego gospodarza i zmiany
w ekspresji cytokin. Ostatni poziom dotyczy bezpośredniego kontaktu z  zakończeniami neuronów i  inicjowania powstania sygnałów nerwowych [5].
Wpływ mózgu na funkcjonowanie jelit – i przez to także na  mikroflorę zasiedlającą  ten organ –  polega w  głównej mierze na modyfikowaniu perystaltyki jelit. Ma to bezpośrednie przełożenie na  skład i  biomasę mikroorganizmów, ponieważ określa czas, w którym drobnoustroje egzogenne mogą wejść w  kontakt z  powierzchnią enterocytów. Poza  tym układ nerwowy determinuje również przepuszczalność jelit, wpływając na  wychwyt metabolitów
228

Amoniak jest substancją pełniącą ważne funkcje fizjologiczne w organizmie, a jego stężenie w płynach ustrojowych
u większości ssaków mieści się w zakresie 50–250 μM [7].
W takich warunkach pH płynów jest lekko alkaliczne (około 7,4). Główną frakcję amoniaku stanowi jego uprotonowana forma – NH4+ (99%), reszta obecna jest w postaci gazowej – NH3. W zbyt wysokich stężeniach (submilimolowych)
substancja ta jest silnie toksyczna dla komórek zwierząt [8].
Jony amonowe hamują ważne enzymy metabolizmu białkowego, tj. dehydrogenazę α-ketoglutaranową i dehydrogenazę izocytrynianu,  to  zaś skutkuje zwiększeniem formowania wolnych rodników  [7]. Dodatkowo podwyższony poziom amoniaku wywiera neurotoksyczny efekt przez cytotoksyczność względem komórek układu nerwowego, zaburzenia w  przepuszczalności bariery krew-mózg oraz indukowanie encefalopatii wątroby (EW) [8].
Amoniak w  organizmie człowieka pochodzi z  dwóch
źródeł: egzogennego i  endogennego. Endogenne źródła
obejmują: hydrolizę białek i degradację aminokwasów (glutaminy, asparaginy, glicyny), deaminację aminopuryn/pirymidyn,  tlenową deaminację aminokwasów oraz degradację heksamin. Natomiast egzogenne pochodzenie amoniaku
wynika z degradacji mocznika i deaminacji aminokwasów
w wyniku działalności drobnoustrojów układu pokarmowego oraz moczowego [9].
© Evereth Publishing, 2017

FORUM ZAKAŻEŃ 2017;83

!

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci)
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

W kolonizacji żołądka przez H. pylori kluczowym czynnikiem wirulencji –  oprócz ruchliwości i  ujemnej chemotaksji względem protonów –  jest aktywność ureazy. Enzym ten wpływa na konwersję mocznika do CO2 i amoniaku, który przyczynia się do wzrostu pH środowiska wokół
bakterii. Taki mechanizm umożliwia drobnoustrojom przeżycie w silnie kwasowym świetle żołądka (pH 1–2) oraz tropizm względem śluzówki tego organu, gdzie pH jest bliskie
neutralnemu. Pobór mocznika ze  środowiska zewnątrzkomórkowego odbywa się przez zależny od  pH kanał UreI,
który razem z  ureazą jest kluczowy dla skutecznej kolonizacji żołądka w warunkach in vivo [10, 11]. Ureaza H. pylori
posiada bardzo wysoką aktywność. Wykazano, że szybkość
hydrolizy mocznika przez enzym tej bakterii wynosi 36±28
μM/minutę/mg białek bakterii. Wynik ten jest dwukrotnie
wyższy niż dla ureazy Proteus mirabilis i 10-krotnie wyższy
niż u  innych bakterii układu moczowego (Klebsiella pneumoniae, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Proteus
vulgaris i  Morganella morganii)  [12]. Ferrero i  wsp. w  doświadczeniu dowiedli jeszcze większej różnicy między aktywnością ureazy H. pylori a P. vulgaris (pierwsza z nich była
20–70-krotnie aktywniejsza) [13]. Wynika to najprawdopodobniej z różnic w użytych szczepach bakterii i warunkach
hodowli oraz przeprowadzania hydrolizy mocznika. Stanowi to dowód, że infekcja Helicobacter pylori może w znaczący sposób przyczynić się do  podwyższenia poziomu amoniaku w organizmie człowieka. W badaniu Lee i wsp. określano pH soku żołądkowego i  stężenie amoniaku u  osób
z  aktywnym zakażeniem H. pylori (Hp+)  [14]. Wykazano
istotną różnicę między pacjentami Hp+ (średnie pH – 3,16;
stężenie amoniaku – 5,6±2,7 μM/l) i Hp- (średnie pH – 1,55;
stężenie amoniaku –  2±1,5 μM/l). Po  skutecznej eradykacji bakterii uzyskano normalizację obu parametrów. W badaniu dostrzeżono korelację między pH soku żołądkowego,
stężeniem amoniaku a liczebnością H. pylori i występowaniem przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka.
Podwyższone stężenie amoniaku jest  toksyczne dla komórek organizmu człowieka i może prowadzić do zaburzeń
w metabolizmie energetycznym, dysfunkcji mitochondriów,
modulowania odpowiedzi układu odpornościowego oraz
przekaźnictwa neurotransmiterów w  neuronach  [8]. Stan
podwyższonego stężenia amoniaku w osoczu określany jest
jako hiperamonemia i bardzo często koreluje z niewydolnością wątroby oraz chorobami układu nerwowego [15]. Prawidłowy poziom amoniaku w tętnicach wynosi 30–80 μg/l,
natomiast u osób z hiperamonemią osiąga znacznie wyższe
wartości, tj. 200–2000 μg/l. Stężenia te odpowiadają wartościom milimolowym (1 mM to około 1700 μg/l) [16].
W  wielu modelach badawczych udowodniono bezpośredni i  pośredni efekt neurotoksyczny amoniaku. Akumulowanie  tej substancji jest rezultatem niewydolności
wątroby oraz zaburzeń w  przebiegu cyklu mocznikowego [17]. Wywołanie u szczurów hiperamonemii wiązało się
© Evereth Publishing, 2017

z zaburzeniami pamięci, a także izolowaniem takich osobników z  grupy. Sugerowano obniżenie zdolności poznawczych i  pamięciowych w  wyniku blokowania receptorów
NMDA oraz przekaźnictwa neuronów na  ścieżce glutaminian/NMDA/NO/cGMP przez amoniak  [15]. W  astrocytach kwas glutaminowy i  amoniak są  przekształcane (poprzez działanie syntetazy glutaminowej) do glutaminy. Proces ten prowadzi do detoksykacji w wyniku usunięcia nadmiernej ilości amoniaku z komórek. Zbyt intensywna konwersja skutkuje wysokimi stężeniami glutaminy, które wpływają na akumulowanie wody przez komórki i cytotoksyczność związaną z pęcznieniem [16, 18].
Na modelach zwierzęcych wykazano zależny od tego procesu wzrost poziomu amoniaku w mózgu do 5 mM. Z tego
powodu w wielu eksperymentach oceniających efekt cytotoksyczności względem komórek układu nerwowego stosuje się wartości bliskie  temu stężeniu  [17]. Wiarygodne rezultaty w  przypadku badania  takich interakcji daje zastosowanie organotypowej kultury wycinka mózgu. Taki model ma  kilka zalet, np.: jednoczesna obecność neuronów
i  astrocytów, zapewnienie  trójwymiarowej struktury  tkanki, możliwość rozróżnienia warstwy korowej od  podkorowej oraz stabilność kultury przez wiele tygodni [19]. W doświadczeniu Back i wsp. badano wpływ amoniaku na obrzęk
mózgu w  modelu ostrej niewydolności wątroby, wykorzystując wcześniej wspomnianą metodę hodowli [16]. Zaobserwowano indukcję pęcznienia astrocytów, wzrost grubości kory o 30% i redukcję ilości neuronów o połowę oraz zaburzenia w ich morfologii przy traktowaniu 10 mM octanu
amonu. Barwienie immunochemiczne wykazało pojawienie
się zauważalnego obrzęku astrocytów już przy niższych stężeniach amoniaku (1–3 mM). Wskazuje to na możliwość indukowania obrzęku przez tę substancję w niższych, fizjologicznych stężeniach.
Innym ważnym procesem zaangażowanym w  hiperamonemię jest indukowanie zmiany przepuszczalności mitochondrialnej (ang.  mitochondrial perability  transition
– MPT). Mechanizm ten jest zależny od jonów Ca2+ i prowadzi do otwierania porów wewnętrznej błony mitochondrialnej oraz zaburzenia gradientu jonowego, a  także dysfunkcji tych organelli [20]. Ekspozycja astrocytów w warunkach
in vitro na  5 mM NH4Cl zwiększała wzrost przepuszczalności mitochondriów w procesie MPT. Specyficzny inhibitor przepuszczalności mitochondrialnej (cyklosporyna A)
kompletnie blokował indukowane przez amoniak zaburzenie potencjału wewnętrznej błony mitochondrialnej  [21].
Bezpośrednia aplikacja glutaminy (4,5–7 mM) do  kultury
komórkowej astrocytów wpływała na zwiększone formowanie rodników tlenowych i wzrost MPT. Sugeruje to, że obrót metaboliczny amoniaku, kwasu glutaminowego i glutaminy może w znaczący sposób oddziaływać na stan komórek układu nerwowego [22]. Amoniak jest również w stanie
czasowo zwiększyć poziom cGMP w eksponowanych na ten
229

FORUM ZAKAŻEŃ 2017;83

!

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci)
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

związek astrocytach. Przyczynia się to do wewnątrzkomórkowej akumulacji jonów Ca2+, towarzyszącej temu transformacji szkieletu aktynowego i pęcznienia astrocytów [23, 24].
W  odniesieniu do  hodowli komórkowych in vitro i  symulujących warunki in vivo modelów organotypowej kultury wycinka mózgu wykazano silny efekt neurotoksyczny
amoniaku oraz produktów pochodzących z jego metabolizmu. Istnieją również badania ukazujące możliwość wywołania stanu hiperamonemii w komórkach astrocytów traktowanych ureazą [25]. Dodatkowo w doświadczeniu Agrawala i wsp. weryfikowano zależność między infekcją H. pylori
a encefalopatią wątrobową u osób z niewydolnością tego organu [26]. Wykazano, że zakażenie tą bakterią jest częstsze
u chorych z EW (63%, 22/35) niż u pacjentów, u których nie
zdiagnozowano tego zaburzenia (37%, 11/30). Poziom amoniaku również był wyższy u  osób z  EW Hp+ w  porównaniu do grupy kontrolnej bez infekcji, odpowiednio: 1,8±0,34
i 1,39±0,14 μg/ml. Co więcej, w badaniu zastosowano tygodniową antybiotykoterapię, mającą na celu eradykację Helicobacter pylori. Po zakończonym leczeniu uzyskano istotne obniżenie amoniaku we krwi do wartości 1,18±0,27 μg/
ml. Dowodzi  to, że  H. pylori może być rozpatrywane jako
czynnik wpływający w  znacznym stopniu na  gospodarkę
i  metabolizm amoniaku w  organizmie człowieka. Jednak
w innym doświadczeniu nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w stężeniu tej substancji u pacjentów Hp+
i Hp- [27]. Amoniak nie jest jedynym bodźcem prowadzącym do niewydolności wątroby oraz dysfunkcji układu nerwowego; często współwystępuje z innymi czynnikami predysponującymi do rozwoju tych chorób. Jednym z nich jest
chroniczny stan zapalny.

CHRONICZNY STAN ZAPALNY
Obrzęk mózgu prowadzi do  wysokiego ciśnienia wewnątrzczaszkowego i  często jest wynikiem akumulowania wody przez komórki nerwowe wystawione na działanie
związków toksycznych [16, 18, 28]. W badaniu Rama i wsp.
weryfikowano synergistyczne działanie amoniaku i  cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ) w indukowaniu pęcznienia astrocytów [28]. Efekt synergistyczny w wywoływaniu obrzęku uzyskano przy preinkubacji komórek
z  amoniakiem, po  której następowała ekspozycja na  cytokiny. W kombinacji obu czynników uzyskano dużo silniejsze działanie (129% wzrost) niż przy zadziałaniu amoniaku
(43%) lub mediatorów zapalenia (37%) osobno. Podobne rezultaty otrzymano w przypadku aktywacji czynnika NF-κB,
gdzie współdziałanie obu czynników spowodowało ponad
3–5-krotny wzrost syntezy NF-κB.
Helicobacter pylori  jest  bakterią przetrwale utrzymującą się w  żołądku, dlatego może przyczynić się do  rozwoju
zapalenia żołądka, które jest efektem infiltracji neutrofilów,
230

makrofagów, komórek dendrytycznych oraz limfocytów T
i  B do  śluzówki  tego organu  [29]. Neutrofile i  makrofagi
uwalniają reaktywne formy tlenu i azotu, pogłębiające progresję stanu zapalnego  [30]. Dodatkowo białka błony zewnętrznej (ang.  outer membrane proteins –  OMP) H. pylori stanowią antygeny i  inicjują aktywację oraz dojrzewanie komórek dendrytycznych, te zaś przyczyniają się do stymulacji odpowiedzi ze strony limfocytów Th1 [31]. Rekrutacja tej frakcji limfocytów jest główną reakcją układu odpornościowego na  obecność omawianej bakterii i  prowadzi do wzrostu syntezy cytokin prozapalnych TNF-α, IFN-γ
i  IL-12  [14]. Wysoki poziom  tych mediatorów indukuje
uszkodzenia bariery krew-mózg i promocję zależnej od komórek mikrogleju neurotoksyczności oraz wzmożonej reakcji zapalnej [30]. Helicobacter pylori może także wpływać
pośrednio na akumulowanie homocysteiny poprzez wywoływanie chronicznego zapalenia błony śluzowej żołądka.
Gromadzenie tej substancji jest wynikiem dysfunkcji w absorpcji witaminy B12 i kwasu foliowego [32]. Podwyższony
poziom homocysteiny zaobserwowano u pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera oraz osób starszych z symptomami demencji [33, 34].
Kationowe peptydy przeciwdrobnoustrojowe (ang.  host
defense peptides – HDP) są kluczowym komponentem wrodzonej oraz nabytej odpowiedzi odpornościowej człowieka. Obejmują dwie klasy związków: defensyny i  katelicydyny  [35]. HPD są  wysoce konserwatywną grupą peptydów
o  funkcji immunomodulującej,  tworzonych głównie przez
komórki epitelialne jako rezultat inwazji bakterii, grzybów
i niektórych wirusów [36]. Defensyny kontrolują proces zapalny i przebieg infekcji zarówno przez stymulację, jak i przez
wyciszanie układu odpornościowego gospodarza. W mózgu
wiele komórek posiada zdolność do sekrecji defensyn, w tym:
mikroglej, astrocyty, epitelium, splot naczyniówkowy oraz
komórki meningotelialne  [37]. Zmiany neurodegeneracyjne często są wynikiem nieprawidłowej, nadmiernej ekspresji
peptydów kationowych w tkance mózgowej [38]. Zaobserwowano 5-krotny wzrost ekspresji mRNA ludzkich β-defensyn
klasy I  (hBD-1) w  splocie naczyniówkowym u  pacjentów
z chorobą Alzheimera [36]. W badaniu Soylu i wsp. sprawdzano status α-defensyn u dzieci z zapaleniem śluzówki żołądka oraz zakażeniem H. pylori [39]. Ekspresja α-defensyn
była wyższa w grupie osób zainfekowanych H. pylori, co skorelowane było także z intensywniejszym procesem zapalnym
i  zagęszczeniem neutrofilów. Podobną zależność zauważono w doświadczaniu Isomoto i wsp., w którym oceniano poziom ludzkich peptydów neutrofilowych klas 1–3 (ang.  human neutrophil peptides – HNP), z grupy α-defensyn [40].
Stężenie tych komponentów było wyższe u pacjentów z zakażeniem H. pylori i zmniejszyło się znacząco po skutecznej eradykacji drobnoustroju. Dodatkowo poziom HNP 1–3 korelował ze stężeniem cytokin prozapalnych IL-8 i zagęszczeniem
neutrofilów w śluzówce żołądka.
© Evereth Publishing, 2017

FORUM ZAKAŻEŃ 2017;83

!

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci)
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

CHOROBY NEURODEGENERACYJNE
INDUKOWANE INFEKCJĄ H. PYLORI
Helicobacter pylori wpływa na  rozwój chorób układu
nerwowego poprzez promowanie produkcji reaktywnych
form tlenu i azotu oraz uwalnianie różnych czynników prozapalnych oraz wazoaktywnych. Dodatkowo indukcja apoptozy oraz zwiększona prezentacja antygenów drobnoustrojów mogą przyczynić się progresji stanu zapalnego. H. pylori posiada homologię epitopów względem pewnych struktur
gospodarza. Proces ten określany jest jako mimikra molekularna i przyczynia się do reakcji krzyżowych przeciwciał gospodarza z autoantygenami. Uważa się, że produkcja przeciwciał skierowanych przeciwko własnym antygenom może
być ważnym czynnikiem prowadzącym do postępu chorób
neurodegeneracyjnych [31].
Choroba Alzheimera jest zwyrodnieniem neurodegeneracyjnym związanym ze starzeniem się. Charakteryzuje się
progresywnymi zaburzeniami pamięci i przyswajania informacji, obniżonymi zdolnościami wzrokowo-przestrzennymi, poznawczymi oraz językowymi [31, 41]. Mechanizm warunkujący rozwój schorzenia polega na odkładaniu blaszek
β-amyloidu, splotów neurofibrylarnych z hiperfosforylowanego białka tau oraz niszczeniu neuronów i synaps w mózgu [7, 42]. Zmiany w działaniu układu nerwowego chorych
zachodzą na  poziomie funkcjonalnym i  morfologicznym,
zaś ich rozwój określony jest przez wiek oraz predyspozycje
genetyczne organizmu [43]. Do postępu choroby Alzheimera może przyczynić się także infekcja H. pylori. Wpływ tego
mikroorganizmu na  progresję zwyrodnienia upatruje się
w zdolności bakterii do wydzielania dużych ilości amoniaku, który może obniżać aktywność metaboliczną komórek
nerwowych i prowadzić do dysfunkcji mitochondriów oraz
przekaźnictwa neurotransmiterów  [8]. Chroniczna hiperamonemia zwiększa stężenia tryptofanu w krwioobiegu i intensyfikuje wychwyt tej substancji przez organy, w tym wątrobę i mózg. Tam też dochodzi do zwiększonego formowania kinureniny i  kwasu chinolinowego, które przyczyniają
się do indukcji neurotoksyczności [9]. Inny mechanizm patogenności tego drobnoustroju polega na promowaniu przewlekłego stanu zapalnego błony śluzowej żołądka, co skutkuje podwyższeniem poziomu homocysteiny. Hiperhomocystenemia koreluje natomiast z progresją objawów demencji i zaburzeń pamięci [32–34]. W doświadczeniu Kountourasa i wsp. określano zależność między zakażeniem H. pylori a objawami łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych
(ang. mild cognitive impairment – MCI) [44]. Częstość infekcji była znamiennie wyższa u osób z MCI (88,9%; 56/63)
niż u pacjentów z grupy kontrolnej (48,6%; 17/35). Ponadto
sprawdzono poziom przeciwciał IgG anty-Hp oraz stężenie
homocysteiny. Obydwa parametry były wyższe u pacjentów
z MCI, odpowiednio: 74,9±57,2 U/ml i 17,4±9,3 U/ml oraz
16±4,3 μM/l i 13,5±1,2 μM/l.
© Evereth Publishing, 2017

Choroba Parkinsona jest złożonym zaburzeniem neurodegradacyjnym, cechującym się: spowolnieniem ruchowym, sztywnością i  drżeniem mięśni oraz niestabilnością postawy  [45]. Dodatkowo, prócz symptomów motorycznych, mogą występować  także: stany depresyjne i  lękowe, apatia czy psychozy  [46]. Patofizjologia choroby polega na  odkładaniu wewnątrzkomórkowych agregatów bogatych w  α-sinulinę,  tzw. ciałka Lewego  [45, 47].
Oprócz  tego patogeneza obejmuje chroniczne stany neurozapalne, dysfunkcje działania mitochondriów, a  także
zmiany w wydzielaniu neurotransmiterów. Zaburzenia dotyczą neuronów cholinergicznych i  noradrenergicznych,
jednak najszerzej opisywane odnoszą się do  nieprawidłowości w  funkcji neuronów dopaminergicznych  [45, 48].
H. pylori może przyczynić się do  obniżenia przyswajalności L-3,4-dihydroksyfenyloalaniny (L-DOPA, in. lewodopa)
w  rezultacie indukowania przez  ten mikroorganizm przewlekłego zapalenia żołądka i/lub dwunastnicy. Zaobserwowano poprawę przyswajalności L-DOPA i sprawności funkcji ruchowych po skutecznej eradykacji omawianego drobnoustroju  [49, 50]. Sugeruje się również wykorzystywanie
L-DOPA przez Helicobacter pylori jako czynnika promującego wzrost. W warunkach in vitro wykazano potencjał tego
aminokwasu do zwiększania namnażania bakterii na podłożu z ograniczonym stężeniem żelaza. Obecność dwóch wiązań hydroksylowych umożliwiała chelatowanie jonów żelaza, które mogły być następnie pobierane przez H. pylori [51].
Większość chorób neurologicznych jest rezultatem działania wielu czynników, natomiast systemiczny stan zapalny oraz produkcja autoprzeciwciał są  ich wspólnym łącznikiem  [30]. Schorzeniem związanym z  reakcją krzyżową
między antygenami drobnoustrojów a  antygenami gospodarza jest syndrom Guillaina-Barrégo (ang.  Guillain-Barré syndrome –  GBS). W  przebiegu  tej choroby dochodzi
do ostrego paraliżu wiotkiego mięśni z postępującymi dysfunkcjami autonomicznego układu nerwowego oraz układu oddechowego, prowadzącymi często do śmierci. Campylobacter jejuni, bakteria odpowiedzialna za zakażenia układu pokarmowego, jest najczęściej rozpoznawanym czynnikiem etiologicznym GBS  [52]. W  syndromie  tym dochodzi do mimikry molekularnej między lipooligosacharydem
(LOS) C. jejuni a ludzkimi gangliozydami GM1 i GD1a komórek Schwanna (neurolemmocytów)  [52, 53]. Gangliozydy GM1 i  GD1a mogą  tworzyć heteromeryczny kompleks, prowadzący do powstania nowej mimikry molekularnej i  produkcji przeciwciał anty-GD1b. Takie przeciwciała
są w stanie wchodzić w reakcje krzyżowe zarówno z gangliozydem GD1b, jak i GM1 oraz GD1a w przewężeniach Ranviera. Aktywuje to układ dopełniacza w obwodowych nerwach motorycznych i skutkuje rozwojem GBS [53]. W przypadku infekcji wywołanej przez H. pylori wskazuje się również na istotność procesu mimikry molekularnej i możliwości rozwoju choroby autoimmunologicznej. W  przebiegu
231

FORUM ZAKAŻEŃ 2017;83

!

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci)
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

autoimmunologicznego zapalenia żołądka dochodzi do rozpoznania epitopów białek H. pylori, wykazujących homologię względem epitopów gospodarza, tj. H+/K+-ATPazy [54,
55]. Skutkuje  to  infiltracją autoreaktywnych limfocytów T
do śluzówki żołądka, wydzielaniem cytokin TNF-α wzmagających rekrutację limfocytów B i produkcją autoprzeciwciał oraz cytotoksyczności zależnej od sekrecji perforyn [55].
W badaniach Chiba i wsp. określano częstość występowania
przeciwciał IgG anty-Hp w  płynie mózgowo-rdzeniowym
pacjentów z GBS [56, 57]. Zaobserwowano obecność immunoglobulin IgG anty-HSP i anty-UreB (podjednostek B ureazy) H. pylori oraz skierowanych przeciwko toksynie VacA,
która wykazuje homologię względem podjednostek A pompy sodowo-potasowej (Na+/K+-ATPazy) [56, 57]. Sugerowano zaangażowanie przeciwciał krzyżowo reagujących w proces demielinizacji i  progresji GBS. Wyniki  tych badań nie
są  jednak przekonujące, ponieważ zastosowano małą próbę badawczą i określano jedynie obecność (a nie stężenie)
przeciwciał anty-Hp. Wiarygodniejsze rezultaty uzyskano
w doświadczeniu Ghabaee i wsp., w którym 13/15 pacjentów z GBS posiadało przeciwciała anty-Hp [58]. W grupie
kontrolnej immunoglobuliny  te wykryto jedynie u  8 z  15
osób. Co  więcej, poziom IgG anty-Hp w  płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu również był wyższy niż w grupie
kontrolnej, odpowiednio: 0–2,58 i 0–0,18 U/ml oraz 3,52–
133,55 i  0–45,35  U/ml. Przeciwciała skierowane był przeciwko różnym białkom H.  pylori, w  tym podjednostkom
A i H ureazy, HSP, flagelli, VacA i CagA.

cytokin prozapalnych, wpływa na  zaostrzenie zmian patologicznych układu nerwowego. Wciąż jednak istnieje zbyt
mała liczba dowodów, ukazujących korelacje między zakażeniem H. pylori a rozwojem chorób neurodegeneracyjnych. Z tego powodu przyszłe badania powinny skupić się
na ustaleniu molekularnych mechanizmów warunkujących
indukowane przez Helicobacter pylori zmiany w mózgu oraz
metod, które w przyszłości pozwolą na skuteczne zahamowanie progresji rozwoju zaburzeń neurodegeneracyjnych.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO
1.

2.

3.
4.

5.

6.

7.

8.

PODSUMOWANIE
Dysfunkcje układu nerwowego, w  tym choroba Alzheimera i Parkinsona oraz syndrom Guillaina-Barrégo, rozwijają się w wyniku jednoczesnego działania wielu czynników.
Wydaje się, że długotrwała infekcja Helicobacter pylori może
w znaczący sposób wpłynąć na rozwój tych schorzeń. Patogenność tego mikroorganizmu jest związana w głównej mierze z wydzielaniem dużych ilości amoniaku oraz produkcją
czynników wirulencji inicjujących przewlekłe stany zapalne. Amoniak jest substancją produkowaną egzo- i  endogennie w organizmie człowieka, potrzebną do jego fizjologicznej pracy. Niemniej jednak zbyt wysokie stężenia amoniaku mogą przyczynić się do zaburzeń w funkcjonowaniu
układu nerwowego. Polegają one na: promowaniu zmienionej przepuszczalności mitochondriów i  obniżeniu aktywności metabolicznej komórek, modulowaniu przekaźnictwa neurotransmiterów w neuronach czy cytotoksyczności
zależnej od pęczenia komórek. Co więcej, chroniczny stan
zapalny również wywiera negatywny efekt, związany z neurotoksycznością oraz zwiększeniem przepuszczalności bariery krew-mózg. Synergistyczne działanie obu czynników,
jednoczesnej ekspozycji na wysokie stężenia amoniaku oraz
232

9.
10.
11.
12.
13.
14.

15.

16.
17.

18.
19.

20.

21.

Venerito M, Selgrad M, Malfertheiner P. Helicobacter pylori: gastric cancer and extragastric malignancies –   clinical aspects. Helicobacter
2013;18(Suppl. 1):S39– S43.
Zhang RG, Duan GC, Fan QT, Chen SY. Role of Helicobacter pylori infection
in pathogenesis of gastric carcinoma. World J Gastrointest Pathophysiol
2016;7(1):97– 107.
Roubaud Baudron C, Franceschi F, Salles N, Gasbarrini A. Extragastric diseases
and Helicobacter pylori. Helicobacter 2013;18(Suppl. 1):S44– S51.
Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. The gut-brain axis: interactions
between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol 2015;28(2):203– 209.
Thakur AK, Shakya A, Husain GM, Emerald M, Kumar V. Gut-microbiota and
mental health: current and future perspectives. J Pharmacol Clin Toxicol
2014;2(1):1016.
Collins SM, Bercik P. The relationship between intestinal microbiota and the
central nervous system in normal gastrointestinal function and disease. Gastroenterology 2009;136(6):2003– 2014.
Buttini M, Masliah E, Barbour R et al. Beta-amyloid immunotherapy prevents
synaptic degeneration in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Neurosci
2005;25(40):9096– 9101.
Adlimoghaddam A, Sabbir MG, Albensi BC. Ammonia as a potential neurotoxic factor in Alzheimer’s disease. Front Mol Neurosci 2016;9:57.
Seiler N. Ammonia and Alzheimer’s disease. Neurochem Int 2002;41(2–3):189–207.
Yang I, Nell S, Suerbaum S. Survival in hostile territory: the microbiota of the
stomach. FEMS Microbiol Rev 2013;37(5):736– 761.
Toledo H, Valenzuela M, Rivas A, Jerez CA. Acid stress response in Helicobacter
pylori. FEMS Microbiol Lett 2002;213(1):67– 72.
Mobley HL, Cortesia MJ, Rosenthal LE, Jones BD. Characterization of urease
from Campylobacter pylori. J Clin Microbiol 1988;26(5):831– 836.
Ferrero RL, Hazell SL, Lee A. The urease enzymes of Campylobacter pylori and
a related bacterium. J Med Microbiol 1988;27(1):33– 40.
Lee OJ, Lee EJ, Kim HJ. Correlations among gastric juice pH and ammonia, Helicobacter pylori infection and gastric mucosal histology. Korean J Intern Med
2004;19(4):205– 212.
Aguilar MA, Miñarro J, Felipo V. Chronic moderate hyperammonemia impairs active and passive avoidance behavior and conditional discrimination learning in rats. Exp Neurol 2000;161(2):704– 713.
Back A, Tupper KY, Bai T et al. Ammonia-induced brain swelling and neurotoxicity in an organotypic slice model. Neurol Res 2011;33(10):1100– 1108.
Swain M, Butterworth RF, Blei AT. Ammonia and related amino acids in the pathogenesis of brain edema in acute ischemic liver failure in rats. Hepatology
1992;15(3):449– 453.
Hertz L, Kala G. Energy metabolism in brain cells: effects of elevated ammonia
concentrations. Metab Brain Dis 2007;22(3– 4):199– 218.
Gähwiler BH, Capogna M, Debanne D, McKinney RA, Thompson SM. Organotypic slice cultures: a  technique has come of age. Trends Neurosci
1997;20(10):471– 477.
Rama Rao KV, Jayakumar AR, Norenberg DM. Ammonia neurotoxicity: role of  the mitochondrial permeability  transition. Metab Brain Dis
2003;18(2):113– 127.
Bai G, Rama Rao KV, Murthy CR, Panickar KS, Jayakumar AR, Norenberg MD.
Ammonia induces the mitochondrial permeability transition in primary cultures of rat astrocytes. J Neurosci Res 2001;66(5):981– 991.

© Evereth Publishing, 2017

FORUM ZAKAŻEŃ 2017;83

!

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci)
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

22. Norenberg MD, Rama Rao KV, Jayakumar AR. Ammonia neurotoxicity and  the mitochondrial permeability  transition. J Bioenerg Biomembr
2004;36(4):303– 307.
23. Konopacka A, Konopacki FA, Albrecht J. Protein kinase G is involved in ammoniainduced swelling of astrocytes. J Neurochem 2009;109(Suppl. 1):S246– S251.
24. Konopacka A, Freśko I, Piaskowski S, Albrecht J, Zielińska M. Ammonia affects the activity and expression of soluble and particulate GC in cultured rat
astrocytes. Neurochem Int 2006;48(6– 7):553– 538.
25. Laursen H, Diemer NH. Morphometric studies of rat glial cell ultrastructure after urease-induced hyperammonaemia. Neuropathol Appl Neurobiol
1979;5(5):345– 362.
26. Agrawal A, Gupta A, Chandra M, Koowar S. Role of Helicobacter pylori infection
in the pathogenesis of minimal hepatic encephalopathy and effect of its eradication. Indian J Gastroenterol 2011;30(1):29– 32.
27. Rekha C, Phanidhar S, Sagar AV, Revathi A, Asra WA. Role of Helicobacter pylori and hyperammonemia in subclinical hepatic encephalopathy in cirrhosis of
liver. Indian J Clin Biochem 2007;22(2):136– 139.
28. Rama Rao KV, Jayakumar AR, Tong X, Alvarez VM, Norenberg MD. Marked potentiation of cell swelling by cytokines in ammonia-sensitized cultured astrocytes. J Neuroinflammation 2010;7:66.
29. Peek RM Jr, Fiske C, Wilson KT. Role of innate immunity in Helicobacter pylori-induced gastric malignancy. Physiol Rev 2010;90(3):831– 858.
30. Alvarez-Arellano L, Maldonado-Bernal C. Helicobacter pylori and neurological
diseases: married by the laws of inflammation. World J Gastrointest Pathophysiol 2014;5(4):400– 404.
31. Kountouras J, Gavalas E, Zavos C et al. Alzheimer’s disease and Helicobacter pylori infection: defective immune regulation and apoptosis as proposed common links. Med Hypotheses 2007;68(2):378– 388.
32. Santarelli L, Gabrielli M, Cremonini F et al. Atrophic gastritis as a cause of hyperhomocysteinaemia. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(1):107– 111.
33. Malaguarnera M, Bella R, Alagona G, Ferri R, Carnemolla A, Pennisi G. Helicobacter pylori and Alzheimer’s disease: a  possible link. Eur J Intern Med
2004;15(6):381– 386.
34. Nilsson K, Gustafson L, Hultberg B. The plasma homocysteine concentration is better  than  that of serum methylmalonic acid as a  marker for sociopsychological performance in a  psychogeriatric population. Clin Chem
2000;46(5):691– 696.
35. Kolar SS, Baidouri H, Hanlon S, McDermott AM. Protective role of murine
β-defensins 3 and 4 and cathelin-related antimicrobial peptide in Fusarium
solani keratitis. Infect Immun 2013;81(8):2669– 2677.
36. Williams WM, Torres S, Siedlak SL et al. Antimicrobial peptide β-defensin-1
expression is upregulated in Alzheimer’s brain. J Neuroinflammation
2013;10:127.
37. Kountouras J, Deretzi G, Gavalas E et al. A proposed role of human defensins
in Helicobacter pylori-related neurodegenerative disorders. Med Hypotheses
2014;82(3):368– 373.
38. Williams WM, Castellani RJ, Weinberg A, Perry G, Smith MA. Do β-defensins
and other antimicrobial peptides play a role in neuroimmune function and
neurodegeneration? Scientific World Journal 2012;2012:905785.
39. Soylu OB, Ozturk Y, Ozer E. Alpha-defensin expression in the gastric tissue of
children with Helicobacter pylori-associated chronic gastritis: an immunohistochemical study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46(4):474– 477.

© Evereth Publishing, 2017

40. Isomoto H, Mukae H, Ishimoto H et al. Elevated concentrations of alpha-defensins in gastric juice of patients with Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2004;99(10):1916– 1923.
41. Albert MS. Cognitive and neurobiologic markers of early Alzheimer disease.
Proc Natl Acad Sci USA 1996;93(24):13547– 13551.
42. Price JL, Morris JC. Tangles and plaques in nondemented aging and „preclinical” Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1999;45(3):358– 368.
43. Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA et al. Toward defining the preclinical stages
of Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011;7(3):280– 292.
44. Kountouras J, Tsolaki M, Boziki M et al. Association between Helicobacter pylori infection and mild cognitive impairment. Eur J Neurol 2007;14(9):976– 982.
45. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch Neurol 1999;56(1):33– 39.
46. Balestrino R, Martinez-Martin P. Neuropsychiatric symptoms, behavioural disorders, and quality of life in Parkinson’s disease. J Neurol Sci 2017;373:173– 178.
47. Surmeier DJ, Obeso JA, Halliday GM. Selective neuronal vulnerability in Parkinson disease. Nat Rev Neurosci 2017;18(2):101– 113.
48. Titova N, Padmakumar C, Lewis SJ, Chaudhuri KR. Parkinson’s: a syndrome rather than a disease? J Neural Transm (Vienna) 2016 [Epub ahead of print].
49. Pierantozzi M, Pietroiusti A, Sancesario G et al. Reduced L-dopa absorption and
increased clinical fluctuations in Helicobacter pylori-infected Parkinson’s disease patients. Neurol Sci 2001;22(1):89– 91.
50. Lee WY, Yoon WT, Shin HY, Jeon SH, Rhee PL. Helicobacter pylori infection
and motor fluctuations in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord
2008;23(12):1696– 1700.
51. Lyte M. Microbial endocrinology as a  basis for improved L-DOPA bioavailability in Parkinson’s patients treated for Helicobacter pylori. Med Hypotheses
2010;74(5):895– 897.
52. Talukder RK, Sutradhar SR, Rahman KM, Uddin MJ, Akhter H. Guillain-Barre syndrome. Mymensingh Med J 2011;20(4):748– 756.
53. Koga M, Gilbert M, Li  J, Yuki N. Complex of GM1- and GD1a-like lipo-oligosaccharide mimics GM1b, inducing anti-GM1b antibodies. PLoS One
2015;10(4):e0124004.
54. D’Elios MM, Amedei A, Benagiano M, Azzurri A, Del Prete G. Helicobacter pylori,
T cells and cytokines: the “dangerous liaisons”. FEMS Immunol Med Microbiol
2005;44(2):113– 119.
55. D’Elios MM, Amedei A, Azzurri A et al. Molecular specificity and functional properties of autoreactive T-cell response in human gastric autoimmunity. Int Rev
Immunol 2005;24(1– 2):111– 122.
56. Chiba S, Sugiyama T, Matsumoto H et al. Antibodies against Helicobacter pylori were detected in the cerebrospinal fluid obtained from patients with Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 1998;44(4):686– 688.
57. Chiba S, Sugiyama T, Yonekura K et al. An antibody to VacA of Helicobacter pylori in cerebrospinal fluid from patients with Guillain-Barré syndrome. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2002;73(1):76– 78.
58. Ghabaee M, Ghanbarian D, Brujeni GN, Bokaei S, Siavoshi F, Gharibzadeh S. Could Helicobacter pylori play an important role in axonal type of Guillain-Barré
syndrome pathogenesis? Clin Neurol Neurosurg 2010;112(3):193– 198.

233


Related documents


helicobacter pylori achoroby ukadu nerwowego
most excellent chiropractic cure for1287
home remedies for acid reflux gerd and heartburn
ellura aaa bacteria coverage 2017 updated
ebook1
pora urlopu1625


Related keywords